1. 项目简介

肿瘤耐药是临床上肿瘤治疗所面临的巨大难题，细胞发生谱系转换是肿瘤发生耐药的机制之一。小细胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC）是一种恶性程度高、具有极高的侵袭性和转移能力、并伴有神经内分泌（Neuroendocrine, NE）表型的恶性肿瘤。顺铂和依托泊苷联合化疗是SCLC的标准治疗方案，患者往往在治疗早期反应十分敏感，但很快会在一年之内发生耐药和复发，并获得更高的转移能力。复发后的SCLC失去NE细胞表型，从NE谱系转换为non-NE谱系。此外，临床上也有14%的肺腺癌在接受化疗药或者靶向药治疗后可转变成NE癌而发生耐药。由此可见，肿瘤细胞在治疗耐药后发生NE与nonNE谱系转换的现象普遍存在，但其发生的表观遗传学机制仍不清楚。本文旨在找到NE与nonNE癌细胞之间发生谱系转换的关键调控因子，从而为SCLC的治疗以及预防腺癌谱系向NE谱系转换提供可供参考的治疗方案。

激活转录因子5（activating transcription factor 5, ATF5）是 ATF/环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）。 ATF5 参与细胞增殖、凋亡、分化和炎症相关病理过程，作为信号转导网络的信息整合者之一，可介导细胞质热休克反应、未折叠蛋白反应等，调控肿瘤细胞中的各种压力刺激，介导细胞的增殖或凋亡,而这些途径的级联效应与肿瘤的生长、侵袭转移密切相关。但是，ATF5在神经内分泌肺癌和非神经内分泌肺癌谱系转换中的功能还没有被发现。

通过分析前期已经进行的一例包含有NE和nonNE成分的SCLC病人样本的单细胞转录组测序数据，发现ATF5在NE成分中高表达。免疫组化结果显示，ATF5在NSCLC（非小细胞肺癌，Non-small cell lung cancer）中低表达，在SCLC中高表达。kmplot分析显示ATF5高表达与肺癌患者不良预后相关。并且在GEO数据库GSE64322中，EGFR抑制剂用药后从NSCLC向SCLC转化的病人组织中ATF5表达明显升高。体外实验也显示A549细胞在过表达ATF5后细胞呈现类神经细胞表型。这些都说明ATF5可能在肺癌谱系转换中可能具有重要作用。本项目中将在体外更多的nonNE-NSCLC细胞系中过表达ATF5，在NE-NSCLC细胞系H1155中敲除ATF5，在NE-SCLC细胞系中敲低ATF5。进而通过细胞形态、转录组测序、体内植瘤观察ATF5在NE表型中的作用。并通过ChIP、Luciferase assay、EMSA、3C以及回复实验明确ATF5影响下游基因和通路的具体机制。

2. 指导教师的专业背景、前期研究基础及取得的成果

多年来从事基因转录调控的表观遗传机制和恶性肿瘤发生发展的分子机理的研究。相关研究成果以第一（含共一）作者身份发表于J Clin Invest（5-year IF=16.7，Q1）、Br J Cancer（5-year IF=8.4，Q1），Mol Cell Biol（5-year IF=4.4，Q2），Anat Rec（5-year IF=2，Q2），参与研究发表于Cancer Cell（5-year IF=43.9，Q1）、EMBO Rep（5-year IF=8.6，Q1）、Aging（5-year IF=5.8，Q2）。现主持国家自然科学基金青年项目一项。

3. 招募成员要求

临床医学、生物技术等相关专业，需掌握基本的分子生物学、细胞生物学、病理学实验技术。

4. 指导教师联系方式

      电子邮箱：wanghao@sdsmu.edu.cn