2-烷巯基-3-氯-萘-1,4-二酮的合成及抗肺癌A549活性研究

肺癌起于肺部，是肺部细胞癌变后异常增殖形成的瘤体，具有很高并且持续不断增长的发病率和死亡率，是人体与外界进行气体交换的场所，肺癌患者的肺部因瘤体的存在会承受胸闷胸痛，气短呼吸困难、咳血咳痰、压迫性疼痛及神经性疼痛等巨大痛苦。早期的肺癌的症状并不明显，跟常见的肺结核肺炎的临床表现大体相同，对医生的诊断造成迷惑，导致检查不够彻底，再加之患者不能进行定期检査，而癌细胞在体内肆意生长增殖的速度非常快，导致肺癌患者被发现的时候多为进展期或者晚期。进展期及晚期的肺癌十分严重，因为在进展期之后，肺癌细胞极易发生转移，或者正在发生转移，这种特性导致手术切除不能根治肺癌，还有很大的可能导致肺癌细胞转移到其他组织及器官从而形成新的瘤体，如此反复，直接造成肺癌患者的五年生存率不足一成，对人类社会造成极大的灾难。肺癌占近三年中所有癌症发病人数的12.8%，死亡人数高达528.9万，占三年中所有癌症死亡人数的20.3%，且在所有统计的国家中，其发病率在近七十个国家和地区中处在各类癌症首位。我国则是亚洲范围内的“红色区域”，并且双率呈现出惊人的增速，加之我国的人口基数十分庞大，所以直接体现出来的数据就是因肺癌死亡的人数出现惊人的上升。肺癌已成为我国乃至全球病发率极高且预后不良情况最为突出明显，病发时恶性程度高、病情发展速度快且康复效果极差的“癌症杀手”。

2-取代-3-氯-萘-1,4-二酮属于萘醌的3位取代衍生物，以紫草的活性成分紫草为先导化合物，根据其衍生物的设计及合成发现具有多种生理活性，如诱导肿瘤细胞凋亡、抗病毒、抗菌等。但因其强大的副作用，止步于临床应用。本项目基于前期2-取代-5,8位甲氧基取代的构效关系，拟合成5,8位未取代，2、3位不同取代基取代的一系列2-取代-3-氯-萘-1,4-二酮，评价其抗肝癌细胞的抑制活性，比较讨论2、3、5、8位取代对其活性的影响，筛选抑制活性最佳的化合物，为后期抗癌药物的研究提供理论基础。

第一部分： 合成一系列2-取代-3-氯-萘-二酮衍生物

前期研究内容分析，A环的羟基和B环的羰基互变降低了醌环的亲电性，A环的甲基化可以增加羰基的亲电性能。当A环去甲氧基化，B环增加一个强吸电子基团氯时，期待避免A环和B的羰基互变，从而提高抗癌活性。基于此理论，本项目拟合成一系列2-取代-3-氯-萘-1,4-二酮衍生物。

第二部分：体外实验检测萘醌类衍生物的抗癌活性。

传统的新药开发途径是以天然产物中有效成分作为先导化合物开发并研究新药的，萘醌类化合物因其强大的抗癌活性，促进了研究人员对其衍生物的合成及抗癌作用的研究，为了提高萘醌类衍生物的抗癌活性，目前对紫草素的结构改造偏向于侧链1’位的氧原子的衍生物，或母核的部分甲基化，大部分衍生物的结构仍然保持着紫草素母核与侧链以碳原子相连，但是这种结构上的改造往往在降低萘醌类衍生物的毒副作用的同时也大大降低了其抗癌的活性，因此寻找新的结构修饰点，在保留原结构抗癌活性的基础上最大限度的提高其抗癌活性，降低其毒副作用、提高其对癌细胞的选择性是合成新型萘醌类衍生物的关键， 有报道在萘醌类衍生物的合成过程中，发现5,8位的羟基通过甲基化之后的5,8-二甲氧基-1,4-萘醌的衍生物具有良好的抗癌活性，分析认为可能是5,8位的甲基化显示更弱的副作用，相对来说表现为更好的抗癌活性。本项目组以5,8位不存在甲氧基，3位有强吸电子基团，期待筛选活性更强的新的2-取代-3-氯-萘-二酮衍生物。

2022年6月——2022年12月

⑴  查阅文献及设计合成路线并合成化合物

⑵  对合成的萘醌类衍生物通过柱层析,重结晶,高效液相的方式进行分离提纯.

⑶  通过质谱,NMR等波谱学技术对合成的萘醌类衍生进行结构鉴定

2023年1月——2023年6月

⑴  体外通过肝癌细胞系对合成衍生物对癌细胞增殖抑制作用进行检测，筛选具有较强癌细胞增殖抑制作用的衍生物。